Inhibition simultanée de PI3K et de PAK dans des modèles précliniques de schwannomatose liée à la neurofibromatose de type 2.

La schwannomatose liée à la neurofibromatose de type 2 (NF2) est une maladie génétique qui provoque le développement de plusieurs types de tumeurs du système nerveux. Le type de tumeur primaire et diagnostique est le schwannome vestibulaire bilatéral. Il n’existe aucun remède ni traitement médicamenteux contre la NF2. Les traitements recommandés comprennent la résection chirurgicale et la radiothérapie, qui peuvent toutes deux laisser les patients avec de graves déficits neurologiques ou augmenter le risque de futures tumeurs malignes. Les résultats de notre précédent test pilote de médicaments à haut débit ont identifié les inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) comme de bons candidats sur la base de la perte de viabilité des cellules de Schwann déficientes en merlin de souris (MD-SC). Ici, nous avons utilisé de nouvelles cellules modèles de schwannome humain pour effectuer des criblages de médicaments combinés. Nous avons identifié un inhibiteur de PI3K de classe I, le pictilisib et un inhibiteur de la kinase activée par p21 (PAK), le PF-3758309, comme la meilleure combinaison en raison de la synergie élevée dans les tests de viabilité cellulaire. Les thérapies uniques et combinées ont considérablement réduit la croissance des MD-SC de souris dans un modèle murin d'allogreffe orthotopique. La combinaison d'inhibiteurs a favorisé l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose dans les cellules de Schwann (MD-SC) déficientes en merlin de souris et l'arrêt du cycle cellulaire dans les MD-SC humains. Cette étude identifie les voies PI3K et PAK comme cibles potentielles pour le traitement médicamenteux combiné de la schwannomatose liée à NF2.