Un lipoglycane intestinal pathogène entraîne une thromboinflammation systémique dans la néphrite lupique.

Le microbiome intestinal joue un rôle crucial dans la régulation de l’immunité systémique et a été impliqué dans plusieurs maladies inflammatoires chroniques. Les expansions intestinales de Ruminococcus gnavus (RG), un commensal intestinal dominant, sont en corrélation avec les poussées de maladie dans la néphrite lupique (LN), mais le mécanisme sous-jacent reste inconnu. Dans une cohorte pilote de patients atteints de LN prouvée par biopsie, sous-ensemble par communauté de microbiote intestinal, l'état immunitaire a été caractérisé à l'aide de bibliothèques de séquençage d'ARN sanguin en vrac, de taux sériques de protéines hôtes représentatives et de taux d'anticorps immunoglobulines (Ig) G contre le nouveau lipoglycane (LG) produits par des souches RG pathogènes. Une cohorte de validation LN a été évaluée pour les profils transcriptomiques sanguins et les niveaux d'anticorps anti-LG. Dans des modèles murins, des hypothèses mécanistiques ont été testées après colonisation intestinale RG ou après injection intrapéritonéale d'une préparation LG, les résultats étant déterminés par des analyses transcriptomiques, des lectures fonctionnelles plaquettaires et une histologie tissulaire. Dans une cohorte pilote de patients atteints de LN, les expansions intestinales RG étaient associées à une activation élevée des plaquettes, des neutrophiles et des monocytes. Les taux sériques de facteur plaquettaire 4 et la libération de pièges extracellulaires neutrophiles (NET) étaient significativement plus élevés chez les patients présentant un taux élevé d'anticorps IgG sériques contre le nouveau LG spécifique du RG, un marqueur de l'exposition immunitaire in vivo. Une cohorte de validation LN a confirmé ces corrélats et a montré que les anticorps anti-LG servent de substitut au profil thrombo-inflammatoire dans cet endotype associé à la LN. Chez la souris, la colonisation intestinale avec des souches RG productrices de LG ou une seule injection de LG a provoqué une mégacaryocytose et une activation plaquettaire ; La colonisation par RG avec des souches productrices de LG a induit des lésions tubulo-interstitielles avec NETosis. Les réponses in vivo à la toxine LG étaient dépendantes du récepteur Toll-like 2. Les expansions intestinales du pathobionte RG peuvent contribuer à la pathogenèse auto-immune via la toxine LG et provoquer des poussées de LN par le biais de mécanismes thrombo-inflammatoires dans cet endotype LN jusqu'alors non reconnu.