L'administration intrastriatale médiée par AAV9 de HTT mutant avec 82 répétitions CAG induit une pathologie semblable à la maladie de Huntington et des déficits comportementaux chez la souris.

La maladie de Huntington (HD) est une maladie neurodégénérative autosomique dominante causée par l'expansion répétée du CAG dans le gène HTT. Les modèles génétiques et induits par les toxines fournissent des informations importantes, mais aucun ne reproduit pleinement la pathologie progressive de la MH. Un modèle de souris striatale médié par AAV9 exprimant le HTT mutant avec 82 répétitions CAG a été établi pour reproduire les changements neuropathologiques et les déficits comportementaux caractéristiques. Des souris mâles C57BL/6 ont reçu des injections intrastriatales bilatérales d'AAV9-HTT-82Q ou d'AAV9-GFP témoin. Les performances comportementales ont été évaluées par des tests de tige rotative, de poutre d'équilibre, de champ ouvert et de labyrinthe en Y. La neuropathologie a été examinée par coloration HE/Nissl, test TUNEL et immunofluorescence pour mHTT, DARPP-32, GFAP et Iba1. Les souris AAV9-82Q ont présenté des déficits progressifs de coordination motrice sur la tige rotative à partir de la semaine 4 et une traversée du faisceau altérée à partir de la semaine 18. Les tests en champ ouvert ont révélé une hyperactivité persistante à partir de la semaine 8, tandis que les mesures cognitives et anxieuses n'ont montré que des tendances légères et non significatives. L'analyse histologique a démontré une agrégation étendue de mHTT dans le striatum, accompagnée d'une pycnose neuronale, d'une vacuolisation et d'une perte significative de neurones Nissl-positifs. La coloration TUNEL a confirmé une apoptose accrue. L'immunofluorescence a en outre révélé une réduction sélective des neurones épineux moyens DARPP-32+, ainsi qu'une astrogliose et une microgliose marquées, indiquant une neurodégénérescence et des réponses inflammatoires robustes. Le modèle AAV9-82Q induit une pathologie progressive de type MH, apparaissant à l'âge adulte, avec des déficiences motrices précoces, une perte neuronale et une activation gliale. Il complète les modèles existants et fournit une plateforme reproductible pour les études mécanistiques et l'évaluation thérapeutique préclinique.