Double rôle de la glycosylation dans la résistance aux anticorps largement neutralisants au site de liaison CD4.

Les anticorps largement neutralisants (bNAbs) constituent un outil utile pour les stratégies de guérison du VIH en raison de leur capacité à cibler les régions conservées sur la protéine d'enveloppe (Env) dans le contexte des virions et des cellules infectées. L’un des bNAbs les mieux étudiés est l’anticorps VRC01 au site de liaison CD4 (CD4bs) et d’autres de sa classe. Un obstacle majeur aux stratégies de guérison efficaces avec les bNAbs est la fuite immunitaire virale. Une compréhension plus approfondie des voies d’évasion des anticorps de classe VRC01 dans des échantillons génétiquement divers est nécessaire. À l’aide d’un test d’évasion virale in vitro dans lequel des lymphocytes T CD4+ infectés ont été cultivés en présence de concentrations croissantes de VRC01, une résistance complète à VRC01 a été détectée dans Env 246.F3 au jour 42. Nous avons déterminé que la résistance était due à une mutation en position N276 ayant entraîné l’élimination du site de fixation du glycane. Comme on sait que la perte d’un glycane sur ce site augmente à l’inverse la sensibilité du virus aux anticorps CD4bs, nous avons exploré cette découverte plus en détail. Plus précisément, nous avons introduit la mutation N276D dans le panel Env global de 12 virus et mesuré la susceptibilité à la neutralisation d’un panel de bNAbs CD4bs. Cette mutation N276D a augmenté la résistance ou la sensibilité en fonction de l'Env et du bNAb en question, soulignant le double rôle du glycane N276 dans la neutralisation des bNAb de classe VRC01. Il a été démontré que le rôle de ce glycane dans l'évasion dépend du contexte de l'Env, du bNAb et de la complexité de la glycosylation du virus, telle que déterminée par les cellules productrices. Ces résultats soulignent la complexité de la glycosylation dans la fuite des anticorps dans le VIH génétiquement diversifié.IMPORTANCEMalgré des décennies de recherche, un remède contre le VIH reste insaisissable, en grande partie à cause de l'immense variabilité génétique du virus et de sa capacité à échapper à la clairance immunitaire. Les anticorps largement neutralisants (bNAbs), en particulier ceux ciblant le site de liaison CD4 conservé tel que VRC01 et d'autres de sa classe, offrent une promesse de guérison en ciblant à la fois le virus en circulation et les cellules infectées. Cependant, la fuite virale des bNAbs reste un obstacle majeur. Dans cette étude, nous démontrons que l'évasion médiée par les glycanes des bNAbs de classe VRC01 dépend fortement du contexte, en fonction de l'Env, du bNAb et des modèles de glycosylation introduits par la cellule productrice. Ces découvertes mettent l'accent sur le double rôle des glycanes dans l'effet sur la sensibilité des anticorps (protéger le virus pour augmenter la résistance aux anticorps ou parfois fournir un épitope qui augmente la sensibilité des anticorps) et soulignent l'importance des facteurs viraux et de l'hôte dans l'élaboration de stratégies efficaces de guérison basées sur les bNAb pour diverses souches du VIH-1.