L'analyse multiomique des globules rouges révèle une gravité de la thalassémie au-delà des mutations du gène de la globine.

Les hémoglobinopathies sont les troubles génétiques monogéniques les plus courants, principalement gérés par des transfusions sanguines ou une transplantation de moelle osseuse. La gravité clinique autre que l'effet mutationnel n'est pas bien étudiée et reste inconnue. Cette étude visait à identifier les voies moléculaires dérégulées dans les globules rouges (GR) contribuant à la gravité de la thalassémie. À partir d'une cohorte de 285 patients atteints d'hémoglobinopathie, 10 individus du même âge présentant des mutations hétérozygotes composées identiques (IVS 1-5 G>C et CD 26 G>A) ont été dépistés. Cinq avaient une thalassémie sévère nécessitant des transfusions régulières, tandis que 5 avaient une forme non sévère nécessitant moins de transfusions. Le séquençage de l'ARN et l'analyse du protéome ont été effectués sur des globules rouges isolés à l'aide des plateformes de spectrométrie de masse NovaSeq et Orbitrap, respectivement. Bioconductor R et différents outils bioinformatiques ont ensuite été utilisés. L’analyse intégrée transcriptome-protéome a révélé une perte globale de concordance ARN messager-protéine. CDK11A et MCTS1 ont perdu leur corrélation positive, alors que RLP38 et H3C1 ont présenté une surtraduction compensatoire, liée à des facteurs de transcription régulant l'érythropoïèse. Dans la thalassémie transfusion-dépendante (TDT), WNK3, HNRNPUL1, COPS7A et HTATSF1 présentaient une expression discordante, indiquant des aberrations post-transcriptionnelles. L'analyse du rapport protéine/transcription a montré une expression réduite du cytosquelette (ankyrine, spectrine), une activité chaperon élevée, des marqueurs de ferroptose élevés (chaîne lourde de ferritine 1, chaîne légère de ferritine, hème oxygénase-1) et une autophagie supprimée. Collectivement, ces altérations multicouches, notamment le dysfonctionnement de l'épissage, la dérégulation post-transcriptionnelle, la ferroptose, la suppression de l'autophagie, le stress oxydatif et la fragilité du cytosquelette, sont à l'origine de la plus grande gravité de la maladie observée dans le TDT que dans la thalassémie non transfusionnelle.